▎药明 康德/报道

2018年，美国FDA一共批准了59款新药，是历史上的最高纪录。2019年迄今已经过去了一半。在过去的6个月里，FDA只批准了13款新药，与去年有着不少的差距。许多行业资深人士也关注，2019年是否会像2016年一般，是个新药获批的小年。药明康德内容团队根据创新药物的上市信息，在今天的这篇文章中整理出在2019年下半年有望获批的新药。从结果来看，虽然不如去年59款那么多，但也有望达到35款，达到过去10年间的平均水平。

▲2019年下半年有望获批的创新疗法（数据来源： 公开资料，药明康德内容团队制图）

新药名称： selinexor

适应症： 经过多次治疗（ 3次）的多发性骨髓瘤患者

公司： Karyopharm Therapeutics

Selinexor是一种“first-in-class”口服特异性核输出抑制剂 。它通过与核输出蛋白XPO1相结合并抑制其功能，导致肿瘤抑制蛋白在细胞核中聚集。这会重新启动并且增强这些蛋白的肿瘤抑制功能，从而导致在肿瘤细胞中的特异性细胞凋亡。在名为STORM的2b期临床试验中，已经对5种疗法产生抗性的MM患者（penta-refractory MM）接受了selinexor的治疗。试验结果表明， selinexor能够在这些对多种疗法产生抗性的患者群中达到25.4%的总缓解率。

虽然FDA咨询委员会在今年2月投票表示，推荐等到检验这一疗法的3期试验结果公布之后决定是否批准该药上市，但是Karyopharm向FDA提供了更多数据，FDA也决定将审评时间延长3个月，对selinexor的新药申请进行进一步的审评。Selinexor能否加快获得批准上市，本周末可见分晓。

新药名称：relebactam + imipenem/cilastatin

适应症：易感革兰氏阴性菌导致的复杂尿路感染和复杂腹腔感染

公司：默沙东（MSD）

这是一款由默沙东公司开发的创新抗生素组合，其中包括该公司的创新β-内酰胺酶抑制剂relebactam和已经获批的亚胺培南（imipenem）/西司他丁（cilastatin）。这一组合疗法曾经获得FDA授予的 合格传染病产品（QIDP）资格和快速通道资格 。在名为RESTORE-IMI 1的关键性3期临床试验中达到主要终点，在治疗对亚胺培南不敏感的细菌感染时表现优秀，而且具有较低的肾脏毒性。

新药名称：Ferracru

适应症：铁元素缺失症

公司：Shield Therapeutics

Feraccru的活性成分是麦芽酚铁（ferric maltol），这是一种口服含铁的化合物 ，其中的铁元素可以被肠道细胞吸收并且储存在身体中，帮助铁缺乏症患者恢复铁元素的正常水平，改善血红蛋白水平降低和贫血症等症状。Feraccru已经在欧盟获得批准上市，治疗铁元素缺乏症。

新药名称：pexidartinib

适应症：症状性腱鞘巨细胞瘤

公司：第一三共（Daiichi Sankyo）

Pexidartinib是一款创新口服CSF1R小分子抑制剂 。CSF1R介导的信号通路是驱动滑膜中异常细胞增生的主要因素。这是导致腱鞘巨细胞瘤的主要原因。Pexidartinib同时也会抑制c-kit和FLT3-ITD的活性。它曾经获得FDA授予的突破性疗法认定和孤儿药资格，它的新药申请（NDA）也获得了优先审评资格。今年5月，它已经获得FDA咨询委员会的支持。

新药名称：upadacitinib

适应症：类风湿性关节炎

公司：艾伯维（AbbVie）

Upadacitinib是第二代JAK抑制剂，对JAK1亚型具有高度选择性 。针对JAK激酶家族的抑制剂已经显示出治疗某些炎症性和自身免疫性疾病（例如类风湿性关节炎和克罗恩病）的功效。Upadacitinib治疗类风湿关节炎的新药申请已经在今年2月被FDA接受，并且获得了优先审评资格。

在今年六月公布的最新3期临床数据表明，upadacitinib显示出优秀的长期疗效，并且优于常见疗法的表现。

新药名称：entrectinib

适应症：NTRK融合阳性的晚期或转移性实体瘤，以及ROS1融合阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）

公司：罗氏（Roche）

Entrectinib是罗氏开发的一款针对NTRK和ROS1基因融合而设计的特异性酪氨酸激酶抑制剂，它能够抑制TRK A/B/C和ROS1激酶活性。这款”不限癌种“的精准抗癌疗法在治疗NTRK融合阳性实体瘤患者中，达到 57.4%的客观缓解率，而且达到54.5%的颅内客观缓解率 。它已经在日本首先获批上市。

Entrectinib的新药申请也被美国FDA授予优先审评资格，用于治疗NTRK融合阳性的晚期或转移性实体瘤患者，以及ROS1融合阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

新药名称：golodirsen

适应症：特定类型的杜兴氏肌营养不良症

公司：Sarepta Therapeutics

Golodirsen是Sarepta Therapeutics开发的磷酰二胺吗啉代寡聚核苷酸。它靶向抗肌萎缩蛋白mRNA前体的剪接过程，旨在引入外显子53跳跃（exon53 skipping），产出截短但仍具有功能的抗肌萎缩蛋白。据统计， 约有8%的DMD患者携带的基因突变适合外显子53跳跃疗法 。今年2月，这款疗法的新药申请已经获得美国FDA授予的优先审评资格。

新药名称：lefamulin

适应症：社区获得性细菌性肺炎

公司：Nabriva Therapeutics

Lefamulin是一种潜在“first-in-class”半合成截短侧耳素类抗生素。截短侧耳素是由侧耳菌产生的广谱二萜烯类抗生素 。 它能够抑制细菌的蛋白合成，从而达到抑制细菌生长的作用。它的作用方式与其它类型抗生素不同。Lefamulin的疗效在两项全球性3期临床试验中得到验证。这一疗法的新药申请已经在今年2月被FDA接受并且授予了优先审评资格。

新药名称：NKTR-181

适应症：未接受过阿片类药物治疗的慢性腰痛患者

公司：Nektar

NKTR-181是一种长效，特异性μ阿片受体激动剂，它能够在提供强效镇痛效应的同时，不产生促使患者上瘾和滥用的欣快感 。NKTR-181的创新分子结构让它渗透血脑屏障的速度减缓，从而降低导致欣快感的多巴胺分泌。而且，它有着长达14个小时的半衰期。NKTR-181已经在包含2234名患者的15个临床试验中接受检验。在包含600名慢性腰痛患者的3期临床试验中，NKTR-181与安慰剂相比，达到了显著改善腰痛的主要终点（p=0.0019）。

新药名称：fedratinib

适应症：骨髓纤维化

公司：新基

Fedratinib是JAK2的高度选择性抑制剂 。Fedratinib对JAK2的特异性很重要。因抑制其它负责调节免疫功能JAKs，可能引发免疫抑制和血小板减少症。Fedratinib来自新基以最高可达70亿美元收购的Impact Biomedicine公司，该公司由John Hood博士创立。正是Hood博士与团队们的努力，使得这款一度被终止研发的新药得以起死回生。

这款在研新药在两项临床试验中的缓解率达到50-60%之间，几乎是获批疗法的两倍 。它的新药申请已经获得FDA授予的优先审评资格。

新药名称：tenapanor

适应症：便秘型肠易激综合征

公司：Ardelyx

Tenapanor是Ardelyx开发的一款“first-in-class”在研药物， 它通过抑制或阻断胃肠道中的NHE3转运蛋白，减少膳食钠的吸收 。阻断NHE3会导致肠道内钠含量的增加，进而导致肠道内液体的增加，使粪便疏松，并最终有助于缓解便秘。而且，临床前研究表明，tenapanor可能通过抑制TRPV-1受体，缓解患者的腹痛。这一疗法的新药申请已于去年11月被FDA接受。

新药名称：lumateperone

适应症：精神分裂症

公司：Intra-Cellular Therapies

Lumateperone是一种“first-in-class”强力血清素5-HT2A受体拮抗剂，同时它是多巴胺受体磷蛋白调节剂（DPPM）。它是突触前多巴胺D2受体的部分激动剂，突触后多巴胺D2受体的拮抗剂。基于多巴胺D1受体的活性它还可以间接调节谷氨酸受体活性。而且它还是血清素再摄取抑制剂。 这款药物能够对血清素、多巴胺和谷氨酸神经递质通路同时进行调节。 它曾经获得FDA授予的快速通道资格。

新药名称：brolucizumab

适应症：湿性年龄相关性黄斑变性

公司：诺华（Novartis）

Brolucizumab是一款人源化单链抗体可变区片段，能够以高亲和力与所有VEGF-A蛋白结合，抑制它们的功能以及VEGF受体的激活 。湿性AMD患者由于黄斑下出现异常血管增生，以及这些血管渗出液体，导致视网膜结构受损。通过抑制VEGF信号通路，brolucizumab可以抑制新生血管病变的增长，清除视网膜积水，改善患者视力。

在两项3期临床试验中，brolucizumab与标准疗法相比，在改善患者视力方面达到非劣效性， 在改善患者视网膜积水方面，优于标准疗法 。诺华在今年4月已经使用优先审评券向FDA递交了新药申请，如果获得批准，有望年末推出这款创新疗法。

新药名称：ubrogepant

适应症：偏头痛

公司：艾尔建（Allergan）

艾尔建公司目前开发的ubrogepant是一种新型的口服降钙素基因相关肽（CGRP）抑制剂。 CGRP是一种神经递质，有扩张血管的作用。CGRP的释放水平在偏头痛发作时显著升高，被认为是偏头痛的重要诱因。相比已获批的注射型制剂，ubrogepant作为口服药的小分子抑制剂，将在用药方式上给患者带来更大的便利。

这一创新疗法的疗效在四项临床试验中得到验证，它的新药申请已于今年三月被FDA接受，根据艾尔建公司的新闻稿，FDA将在今年第四季度作出回复。

新药名称：darolutamide

适应症：非转移性去势抵抗性前列腺癌

公司：拜耳（Bayer）

拜耳开发的darolutamide是一款雄激素受体拮抗剂 ，它能够抑制雄激素受体功能和前列腺癌细胞的生长。在治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）患者的关键性3期临床试验中，该药联合标准治疗显著提升患者的无转移生存期， 将癌症转移或死亡的风险降低59%。 这一疗法的新药申请已经在今年4月被FDA接受，并且授予优先审评资格。

新药名称：lasmiditan

适应症：偏头痛

公司：礼来（Eli Lilly）

Lasmiditan是一款“first-in-class”口服，特异性血清素5-HT1F受体激动剂 。它在结构和作用方式上与其它偏头痛获批疗法不同，而且不会导致血管收缩。在名为SAMURAI和SPARTAN的3期临床试验中，偏头痛发作的患者接受了lasmiditan或安慰剂的治疗。与安慰剂相比，接受lasmiditan治疗的患者在接受第一剂lasmiditan两小时之后，偏头痛消失的患者比例显著升高。这款疗法的NDA在去年11月被FDA接受。

新药名称：cenobamate

适应症：部分发作性癫痫

公司：SK Life Science

Cenobamate是由SK Life Science公司自主研发，治疗癫痫的创新疗法。它的作用机制还不完全明确，可能通过两种机制起作用：通过正向调节GABAA受体活性，增强抑制性信号；通过抑制持久性钠离子流来抑制兴奋性信号。这款创新疗法的新药申请在今年2月被FDA接受。

新药名称：luspatercept

适应症：β地中海贫血和骨髓增生异常综合征造成的贫血

公司：新基

Luspatercept是一种可溶性融合蛋白，它由人免疫球蛋白G1的Fc结构域连接修饰后的活化素受体IIB（ActRIIB）的细胞外结构域组合而成。它可能的作用机理是通过与转化生长因子TGF-β超家族配体结合，起到促进红细胞成熟的作用。这让它可以用于治疗不同疾病导致的贫血，并降低对输血疗法的依赖。

这一疗法的新药申请在今年6月被FDA接受，并且对治疗β地中海贫血症这一适应症授予优先审评资格。

新药名称：diroximel fumarate

适应症：复发型多发性硬化症

公司：Alkermes，渤健（Biogen）

Diroximel fumarate是一种口服富马酸盐（fumarate）的前体 。它在体内能够被迅速转化为富马酸单甲酯。富马酸单甲酯能够通过激活名为Nrf2的转录因子减少氧化应激产生的损伤。同时diroximel fumarate由于其独特的结构，与已经获批的富马酸二甲酯相比可能有更好的胃肠道耐受性。在名为EVOLVE-1的关键性3期临床试验中，大约700名复发缓解型多发性硬化症患者接受了diroximel fumarate的治疗。试验结果表明，diroximel fumarate的疗效与已获批的富马酸二甲酯疗法Tecfidera相当，并且与Tecfidera相比，患者胃肠道不适的副作用更少。

新药名称：RVT-802

适应症：小儿先天性无胸腺症

公司：Enzyvant

RVT-802为一次性治疗小儿先天性无胸腺症的再生疗法，旨在于无胸腺情况下，复制在健康和功能正常的免疫系统中发生的“T细胞起始于骨髓干细胞，再转到胸腺中发育完全”这一过程。来自婴儿胸腺组织的RVT-802经处理和培养后，被植入患者的四头肌。患者骨髓干细胞迁移至植入的组织产品处，被训练成具有免疫活性的新生T细胞。随着T细胞生成能力的恢复，可以进一步恢复免疫系统的功能，以及恢复身体对抗感染的能力。

这款创新疗法曾被FDA授予突破性疗法认定，再生医学先进疗法（RMAT）认定，罕见儿科疾病认定和孤儿药资格。今年6月，它的生物制剂许可申请也获得了优先审评资格，有望在今年12月获得回复。

新药名称：lemborexant

适应症：失眠

公司：卫材（Eisai）和Imbrium Therapeutics

Lemborexant是一种双重食欲肽（orexin）受体拮抗剂，是卫材公司内部发现和开发的小分子化合物，通过与食欲肽受体的两种亚型（食欲肽受体1和2）竞争结合来抑制食欲肽的信号传递。在患有睡眠障碍的患者中，调节睡眠和觉醒的食欲肽系统可能无法正常运作。在正常睡眠期间，食欲肽系统活动被抑制，因此，抑制食欲肽介导的信号，可能促进睡眠的开始和维持。

这一疗法的新药申请已经在今年3月被FDA接受。

除了这些疗法之外，有些在研新药虽然预计将在2020年初获批，但是FDA也有可能提前批准新药上市。例如，Aimmune公司治疗花生过敏的在研疗法AR101。我们期待更多好药新药能快速问世，为全球患者造福。

参考资料：

[1] FDA Accepts for Review New Drug Application (NDA) for Merck s Investigational Combination of Imipenem/Cilastatin and Relebactam, and Supplemental NDA (sNDA) for ZERBAXA (Ceftolozane and Tazobactam) . Retrieved July 1, 2019, from https://investors.merck.com/news/press-release-details/2019/FDA-Accepts-for-Review-New-Drug-Application-NDA-for-Mercks-Investigational-Combination-of-ImipenemCilastatin-and-Relebactam-and-Supplemental-NDA-sNDA-for-ZERBAXA-Ceftolozane-and-Tazobactam/default.aspx

[2] The biotech scorecard for the third quarter: 12 stock-moving events to watch. Retrieved July 1, 2019, from https://www.statnews.com/2019/07/01/the-biotech-scorecard-for-the-third-quarter-12-stock-moving-events-to-watch/

[3] FDA grants Priority Review to Roche s personalised medicine entrectinib. Retrieved July 1, 2019, from https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2019-02-19b.htm

[4] U.S. FDA Grants Priority Review for Fedratinib New Drug Application in Myelofibrosis. Retrieved July 1, 2019, from https://ir.celgene.com/press-releases/press-release-details/2019/US-FDA-Grants-Priority-Review-for-Fedratinib-New-Drug-Application-in-Myelofibrosis/default.aspx

[5] Aimmune Submits Marketing Authorization Application to European Medicines Agency for AR101 for Peanut Allergy. Retrieved July 1, 2019, from http://ir.aimmune.com/news-releases/news-release-details/aimmune-submits-marketing-authorization-application-european

[6] Intra-Cellular Therapies Announces FDA Advisory Committee Meeting to Review the NDA for Lumateperone for the Treatment of Schizophrenia in Adults. Retrieved July 1, 2019, from https://ir.intracellulartherapies.com/news-releases/news-release-details/intra-cellular-therapies-announces-fda-advisory-committee

[7] Novartis announces FDA filing acceptance and Priority Review of brolucizumab (RTH258) for patients with wet AMD. Retrieved July 1, 2019, from https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-announces-fda-filing-acceptance-and-priority-review-brolucizumab-rth258-patients-wet-amd

[8] Allergan Announces FDA Acceptance of New Drug Application for Ubrogepant for the Acute Treatment of Migraine. Retrieved July 1, 2019, from https://www.allergan.com/news/news/thomson-reuters/allergan-announces-fda-acceptance-of-new-drug-appl.aspx

[9] Lilly Submits New Drug Application to the FDA for Lasmiditan for Acute Treatment of Migraine, Receives Breakthrough Therapy Designation for Emgality (galcanezumab-gnlm) for Prevention of Episodic Cluster Headache. Retrieved July 1, 2019, from https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lilly-submits-new-drug-application-fda-lasmiditan-acute

[10] Celgene Corporation and Acceleron Pharma Announce U.S. FDA Accepts Luspatercept Biologics License Application in Myelodysplastic Syndromes and Beta-Thalassemia. Retrieved July 1, 2019, from https://www.drugs.com/nda/luspatercept_190604.html

[11] ALKERMES AND BIOGEN ANNOUNCE U.S. FOOD AND DRUG ADMINISTRATION ACCEPTANCE OF DIROXIMEL FUMARATE NEW DRUG APPLICATION FOR MULTIPLE SCLEROSIS. Retrieved July 2, 2019, from https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/alkermes-and-biogen-announce-us-food-and-drug-administration

[12] Enzyvant Announces FDA Acceptance of Biologics License Application (BLA) and Priority Review Status for RVT-802, a Novel Investigational Tissue-Based Regenerative Therapy for Pediatric Congenital Athymia. Retrieved July 2, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20190605005305/en/Enzyvant-Announces-FDA-Acceptance-Biologics-License-Application

[13] AbbVie Announces New Drug Application Accepted for Priority Review by U.S. FDA for Upadacitinib for Treatment of Moderate to Severe Rheumatoid Arthritis. Retrieved July 2, 2019, from https://news.abbvie.com/news/abbvie-announces-new-drug-application-accepted-for-priority-review-by-us-fda-for-upadacitinib-for-treatment-moderate-to-severe-rheumatoid-arthritis.htm

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